Гены семейства RAS (KRAS, NRAS, HRAS) кодируют внутриклеточные белки – компоненты сигнальных каскадов RAS-MAPK и RAS-MEK-ERK, которые контролируют пролиферацию и дифференциацию клеток в ответ на внешние стимулы.
Активирующие соматические мутации генов семейства RAS приводят к постоянной гиперактивации внутриклеточных сигнальных путей. Чаще других встречаются мутации в гене KRAS, несколько реже – в гене NRAS. Мутации в генах семейства RAS выявляются при колоректальном раке, меланоме кожи, раке щитовидной железы, раке лёгкого и при других онкологических заболеваниях.
Мутации в генах KRAS и NRAS выявляют в 35-45% случаев колоректального рака. Большинство описанных мутаций обнаруживают в 12, 13 и 61-м кодонах этих генов. Анализ мутаций в генах KRAS и NRAS входит во многие клинические рекомендации, на основании такого анализа определяют схему лечения и прогноз развития опухоли. Опухоли с активирующими мутациями в генах семейства RAS имеют неблагоприятный прогноз и отличаются высокой резистентностью к терапии.
Для лечения метастатического колоректального рака применяется таргетная терапия: моноклональные анти-EGFR антитела цетуксимаб («Эрбитукс» ®) и панитумумаб («Вектибикс» ®). Эффективность лечения зависит от наличия мутаций в генах KRAS/NRAS и некоторых других факторов.
Таргетные анти-EGFR препараты используются в первой линии лечения рака кишки совместно с химиотерапией при отсутствии мутаций в генах KRAS/NRAS, в этом случае лечение эффективно: у пациентов увеличивается средняя продолжительность жизни, уменьшается количество рецидивов.
В 2021 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат соторасиб («Лумакрас» ®) для лечения взрослых пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого с мутацией G12C гена KRAS в клетках опухоли. Соторасиб – это низкомолекулярный ингибитор, который ковалентно связывается с мутантным белком KRAS и блокирует его в неактивном состоянии, что приводит к подавлению роста опухолевых клеток. Другой ингибитор, аналог соторасиба, адаграсиб в настоящий момент проходит заключительные стадии клинических испытаний.
Показания к молекулярно-генетическому анализу:
анализ мутаций в генах KRAS и NRAS рекомендован пациентам с раком ободочной и прямой кишки, если им диагностированы отдалённые метастазы, для выбора таргетного препарата в лечении метастатического процесса; | |
анализ на мутацию G12C гена KRAS рекомендован пациентам с немелкоклеточным раком лёгкого для оценки возможности использования соторасиба. |
Зачем определять статус мутаций генов KRAS и NRAS?
В соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Рак прямой кишки» пациентам с раком прямой кишки с резектабельными метастазами в печени в случае отсутствия мутаций в генах RAS и BRAF возможно добавление к режимам химиотерапии моноклональных анти-EGFR антител (цетуксимаба или панитумумаба), что позволяет увеличить частоту выполнения R0-резекций печени.
Согласно клиническим рекомендациям «Злокачественное новообразование ободочной кишки» при потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутаций в генах RAS и BRAF рекомендуется добавление к режимам химиотерапии цетуксимаба или панитумумаба для повышения вероятности ответа опухоли на лечение. При наличии неоперабельных метастазов цетуксимаб и панитумумаб эффективны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутаций в генах RAS и BRAF при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки.
Активность цетуксимаба и панитумумаба позволяет рекомендовать их в режиме монотерапии в качестве 3-4-й линии. На поздних линиях возможно применение панитумумаба или цетуксимаба и при правосторонней локализации первичной опухоли при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF.
В соответствии с американскими и европейскими рекомендациями наличие мутации G12C в гене KRAS является показанием к применению препарата соторасиб («Лумакрас» ®) для лечения немелкоклеточного рака лёгких местно распространённой или метастатической формы.
Материал для исследования:
блок опухолевой ткани, фиксированной формалином и заключенной в парафин (FFPE-блок) |