Ген BRAF кодирует внутриклеточный белок, серин-треониновую протеинкиназу – компонент сигнальных каскадов RAS-MAPK и RAS-MEK-ERK, регулирующих пролиферацию и дифференциацию клеток в ответ на внешние стимулы. Киназная активность необходима для передачи сигнала при его активации.
Соматические активирующие мутации в гене BRAF часто встречаются при меланоме кожи, раке толстой и прямой кишки, опухолях щитовидной железы. Наиболее частой активирующей мутацией гена BRAF является точечная нуклеотидная замена 1799T>A, которая соответствует замене валина на глутаминовую кислоту в позиции 600 (V600E) в белке BRAF. Мутация в гене BRAF приводит к постоянной активации сигнального пути, и, как следствие, к неконтролируемому росту и делению клеток.
Опухоли меланомы с мутациями кодона V600 гена BRAF чувствительны к лекарственным препаратам на основе ингибиторов протеинкиназы: вемурафениб («Зелбораф» ®), кобиметиниб («Котеллик» ®), дабрафениб («Тафинлар» ®) и траметиниб («Мекинист» ®).
Показания к молекулярно-генетическому анализу:
 |
анализ мутаций гена BRAF (экзон 15) в биопсийном материале рекомендован пациентам с меланомой кожи, если диагностированы или заподозрены регионарные и отдалённые метастазы меланомы и при метастазах меланомы без выявленного первичного очага для выбора таргетного препарата (ингибитора протеинкиназы) в лечении метастатического процесса; |
|
анализ мутации BRAF V600E в биопсийном (операционном) материале рекомендован пациентам с неплоскоклеточным раком лёгкого; |
|
анализ мутаций в гене BRAF в биопсийном (операционном) материале рекомендован пациентам с раком прямой и ободочной кишки, если обнаружены отдалённые метастазы, для выбора таргетного препарата в лечении метастатического процесса; |
|
анализ мутаций в гене BRAF рекомендован для дифференциальной диагностики опухолей щитовидной железы. |
Зачем определять статус мутаций гена BRAF?
Наличие в опухоли активирующей мутации в гене BRAF в 600-й позиции с заменой нуклеотида, кодирующего валин, на нуклеотид, кодирующий другую аминокислоту (чаще всего глутаминовую кислоту), является показанием к применению ингибиторов протеинкиназы BRAF. Тестирование на наличие мутаций гена BRAF позволяет избирательно применять эти препараты для лечения только тех пациентов, для которых они эффективны.
В соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Меланома кожи и слизистых оболочек» пациентам с 3-й стадией меланомы кожи при наличии активирующей мутации в гене BRAF рекомендована комбинация дабрафениба и траметиниба в качестве послеоперационной терапии. Пациентам с метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF рекомендуется использовать либо комбинацию ингибиторов протеинкиназы BRAF и MEK (вемурафениб и кобиметиниб или дабрафениб и траметиниб), либо комбинированное лечение моноклональными антителами (МКА) – блокаторами PD1 (ниволумаб) и МКА-блокаторами CTLA4 (ипилимумаб), либо монотерапию МКА-блокаторами PD1. Не рекомендуется проводить терапию ингибиторами протеинкиназы BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутаций в гене BRAF, так как имеются сведения о возможности парадоксальной активации MAPK-сигнального пути и ускорения роста опухоли при применении ингибиторов протеинкиназы BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF.
Согласно клиническим рекомендациям «Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого» при выявлении мутации BRAF V600E у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого рекомендуется назначение таргетной терапии: комбинация ингибиторов протеинкиназы (BRAF/MEK-ингибиторов): дабрафениба и траметиниба. При выявлении мутации BRAF V600E после начала 1-й линии химиотерапии целесообразно её продолжение до 4 циклов, при прогрессировании рекомендуется соответствующая таргетная терапия.
Пациентам с раком прямой и ободочной кишки при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF рекомендовано назначение таргетных препаратов – моноклональных анти-EGFR антител (подробнее в разделе «ОнкоГенетика. Анализ мутаций в генах KRAS и NRAS при колоректальном раке и раке лёгкого»).
Материал для исследования:
 |
блок опухолевой ткани, фиксированной формалином и заключенной в парафин (FFPE-блок) |