Фармакогенетика меркаптопурина, тиогуанина, азатиоприна

Показания к применению меркаптопурина, тиогуанина:

	острый лимфобластный лейкоз,
	острый миелолейкоз,
	хронический миелолейкоз.

Показания к применению азатиоприна:

	профилактика реакции отторжения при трансплантации почек,
	ревматоидный артрит,
	хронический активный гепатит,
	системная красная волчанка,
	дерматомиозит,
	узелковый периартериит,
	приобретенная гемолитическая анемия,
	идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура,
	гангренозная пиодермия,
	псориаз,
	болезнь Крона,
	неспецифический язвенный колит.

Тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT) – цитоплазматический фермент, который катализирует S-метилирование ароматических и гетероциклических сульфгидрильных соединений, включающих производные тиопурина.

Инактивирующие точечные полиморфные замены в гене TPMT вызывают наследственную недостаточность фермента TPMT, которая приводит к плохой переносимости лекарственных препаратов тиопуриновой группы (меркаптопурин, тиогуанин и азатиоприн). В этом случае стандартные дозы этих лекарственных препаратов могут оказаться высоко токсичными и привести к летальному исходу.

Побочные эффекты терапии меркаптопурином

У пациентов с врожденным дефицитом фермента TPMT приём азатиоприна и меркаптопурина может привести к развитию тяжёлой миелосупрессии. При одновременном приёме лекарственных средств, ингибирующих TPMT (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин), тяжёлая миелосупрессия может усилиться.

Тиопурины составляют существенную долю от всех лекарственных средств, используемых для лечения острых лимфобластных и миелобластных лейкозов (меркаптопурин, тиогуанин), а также используются как иммуносупрессорные препараты при пересадке органов и в качестве вспомогательных препаратов для лечения таких хронических заболеваний, как ревматоидный артрит, хронический гепатит и т. д. (азатиоприн). Поэтому крайне важно перед проведением курса лечения определить чувствительность пациента к этой группе препаратов для коррекции их дозы.

Показания к молекулярно-генетическому анализу:

прогнозирование развития гематологической токсичности у пациентов при терапии азатиоприном, меркаптопурином и тиогуанином.

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа

Носительство аллельных вариантов ТРМТ*3В, ТРМТ*3С ассоциировано с высоким риском развития гематологической токсичности в первую неделю применения азатиоприна или меркаптопурина, назначаемых в стандартных дозах. При выявлении гомозиготного носительства аллельных вариантов ТРМТ*2, ТРМТ*3А, ТРМТ*3В, ТРМТ*3С рекомендуется начинать лечение азатиоприном или меркаптопурином с дозы, составляющей 10% от стандартной рекомендованной, при гетерозиготном носительстве – 50% от стандартной рекомендованной дозы. Коррекция дозы азатиоприна или меркаптопурина у таких пациентов должна проводиться с учётом результатов терапевтического лекарственного мониторинга: определения концентрации азатиоприна или меркаптопурина в плазме крови.

Материал для исследования:

	венозная кровь,
	буккальный эпителий.