Фармакогенетика ВАРФАРИНА

Варфарин – наиболее широко применяемое в мире лекарственное средство, антикоагулянт непрямого действия (антикоагулянты непрямого действия – производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К‑витаминзависимых плазменных факторов гемостаза – II, VII, IX, X.)

Варфарин был синтезирован еще в 40-х годах прошлого века, однако в нашей стране он начал применяться только в 2001 г.

Популярность препарата варфарин обусловлена, во-первых, высокой эффективностью, а во-вторых – удобством применения.

Показания к применению варфарина:

	Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов: острый венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии;
	послеоперационный тромбоз;
	повторный инфаркт миокарда;
	в качестве дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
	рецидивирующий венозный тромбоз;
	повторная тромбоэмболия легочной артерии;
	протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с АСК);
	тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
	вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Побочные эффекты терапии варфарином

При применении непрямых антикоагулянтов врачи сталкиваются с проблемой развития нежелательных реакций в виде кровотечений, наиболее опасными из которых являются желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг.

Избежать появления побочных эффектов позволяет индивидуальный подбор терапевтической дозы, обусловленной:

	индивидуальной организацией генома каждого человека,
	взаимодействием с пищевыми продуктами и другими препаратами.

Активность варфарина частично определяется генетическими факторами.

Генетические тесты рекомендованы для улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента.

Наиболее значимые гены, определяющие индивидуальную реакцию на терапию варфарином: CYP2C9, VKORC1.

Цитохромы CYP2C9

Цитохром Р450 2С9 (CYP2C9) – это основной фермент, ответственный за фармакокинетику варфарина.

Ген CYP2C9 представлен шестью аллельными вариантами. Соответствующие структурные варианты CYP2C9 влияют на скорость метаболизма, а значит на эффективность и безопасность приема препарата.

У носителей «дикого типа» CYP2C9*1 скорость метаболизма препаратов является стандартной, а у носителей вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 активность фермента может быть снижена до 90%, что приводит к повышению концентрации варфарина в плазме. Таким образом, носители указанных аллелей являются «медленными метаболизаторами», которым необходима более низкая, по сравнению со стандартной, доза препарата.

VKORC1

Витамин К-эпоксид-редуктазный комплекс (VKORC) – фермент, ингибирование которого приводит к блокированию К-зависимых факторов системы гемостаза – VII, IX, X, II. Поэтому наличие мутаций гена VKORC также напрямую связано с эффективностью антикоагулянтной терапии.

Для варфарина существует возможность персонификации лечения на основе расчета индивидуальной дозы препарата по результатам генотипирования. В настоящее время в России генотипирование возможно в условиях клинической практики.

Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии.

Для расчета индивидуальной дозы варфарина с учетом результатов генотипирования используется алгоритм Gage. Онлайн программа расчета дозы варфарина, основанная на данном алгоритме, представлена на сайте: www.warfarindosing.org.

Срок выполнения – 5 рабочих дней