Варфарин – наиболее широко применяемое в мире лекарственное средство, антикоагулянт непрямого действия (антикоагулянты непрямого действия – производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К‑витаминзависимых плазменных факторов гемостаза – II, VII, IX, X.)
Варфарин был синтезирован еще в 40-х годах прошлого века, однако в нашей стране он начал применяться только в 2001 г.
Популярность препарата варфарин обусловлена, во-первых, высокой эффективностью, а во-вторых – удобством применения.
Показания к применению варфарина:
![]() |
Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:
| ||||
![]() |
послеоперационный тромбоз; | ||||
![]() |
повторный инфаркт миокарда; | ||||
![]() |
в качестве дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии; | ||||
![]() |
рецидивирующий венозный тромбоз; | ||||
![]() |
повторная тромбоэмболия легочной артерии; | ||||
![]() |
протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с АСК); | ||||
![]() |
тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий; | ||||
![]() |
вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий. |
Побочные эффекты терапии варфарином
При применении непрямых антикоагулянтов врачи сталкиваются с проблемой развития нежелательных реакций в виде кровотечений, наиболее опасными из которых являются желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг.
Избежать появления побочных эффектов позволяет индивидуальный подбор терапевтической дозы, обусловленной:
![]() |
индивидуальной организацией генома каждого человека, |
![]() |
взаимодействием с пищевыми продуктами и другими препаратами. |
Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину:
Клинические факторы |
Генетические факторы |
17-21% вариабельности дозы |
53-54% вариабельности дозы |
Масса тела |
Метаболизм варфарина |
Возраст |
Точка воздействия |
Прием статинов |
|
Прием амиодорона |
|
Курение |
|
Раса |
|
Активность варфарина частично определяется генетическими факторами.
Генетические тесты рекомендованы для улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента.
Наиболее значимые гены, определяющие индивидуальную реакцию на терапию варфарином: CYP2C9, VKORC1.
Цитохромы CYP2C9
Цитохром Р450 2С9 (CYP2C9) – это основной фермент, ответственный за фармакокинетику варфарина.
Ген CYP2C9 представлен шестью аллельными вариантами. Соответствующие структурные варианты CYP2C9 влияют на скорость метаболизма, а значит на эффективность и безопасность приема препарата.
У носителей «дикого типа» CYP2C9*1 скорость метаболизма препаратов является стандартной, а у носителей вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 активность фермента может быть снижена до 90%, что приводит к повышению концентрации варфарина в плазме. Таким образом, носители указанных аллелей являются «медленными метаболизаторами», которым необходима более низкая, по сравнению со стандартной, доза препарата.
VKORC1
Витамин К-эпоксид-редуктазный комплекс (VKORC) – фермент, ингибирование которого приводит к блокированию К-зависимых факторов системы гемостаза – VII, IX, X, II. Поэтому наличие мутаций гена VKORC также напрямую связано с эффективностью антикоагулянтной терапии.
Для варфарина существует возможность персонификации лечения на основе расчета индивидуальной дозы препарата по результатам генотипирования. В настоящее время в России генотипирование возможно в условиях клинической практики.
Ген |
Функция гена |
Полиморфизм |
Идентификатор (*) |
Возможные генотипы |
Ассоциации эффекты |
CYP2C9 – цитохром P 450 |
Кодирует фермент, участвующий в метаболизме S-изомера варфарина |
430 C>T (Arg144Cys) |
rs1799853 |
С/С |
Без особенностей |
С/T |
Снижение функциональной активности фермента, увеличение времени метаболизма варфарина |
||||
T/T |
|||||
1075 A>C (Ile359Leu) |
rs1057910 |
A/A |
Без особенностей |
||
A/C |
Снижение функциональной активности фермента, увеличение времени метаболизма варфарина |
||||
C/C |
|||||
VKORC1 – субъединица 1 фермента эпоксидредуктазы витамина К |
Кодирует субъединицу фермента, который участвует в образовании активной формы витамина К и последующей активации факторов свертывания крови |
-1639 G>A |
rs9923231 |
G/G |
Без особенностей |
G/A |
Дефицит фермента, снижение интенсивности образования активной формы витамина К |
||||
A/A |
* Обозначение в базе данных dbSNP Национального центра биотехнологической информации США (National Center for Biotechnological Information, NCBI).
Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии.
Для расчета индивидуальной дозы варфарина с учетом результатов генотипирования используется алгоритм Gage. Онлайн программа расчета дозы варфарина, основанная на данном алгоритме, представлена на сайте: www.warfarindosing.org.
Срок выполнения – 5 рабочих дней