Фармакогенетика ВАРФАРИНА

Варфарин – широко применяемый в мире антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Варфарин конкурентно ингибирует редуктазу витамина К, подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX, X).

Варфарин был синтезирован еще в 40-х годах прошлого века, однако в нашей стране он начал применяться только в 2001 г.

Популярность варфарина обусловлена его высокой эффективностью и удобством применения.

Показания к применению варфарина:

	Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов: острый венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии;
	послеоперационный тромбоз;
	повторный инфаркт миокарда;
	в качестве дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
	рецидивирующий венозный тромбоз;
	повторная тромбоэмболия легочной артерии;
	протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с АСК);
	тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
	вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Побочные эффекты терапии варфарином

При применении непрямых антикоагулянтов врачи сталкиваются с проблемой развития нежелательных реакций в виде кровотечений, наиболее опасными из которых являются желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг.

Избежать появления побочных эффектов позволяет индивидуальный подбор терапевтической дозы, обусловленной:

	индивидуальными особенностями генома каждого человека,
	взаимодействием с пищевыми продуктами и другими препаратами.

Активность варфарина частично определяется генетическими факторами.

Наиболее значимые гены, определяющие индивидуальную реакцию на терапию варфарином: CYP2C9, VKORC1.

Цитохром CYP2C9

Цитохром Р450 2С9 (CYP2C9) – это основной фермент, ответственный за фармакокинетику варфарина.

Ген CYP2C9 представлен шестью аллельными вариантами. Соответствующие структурные варианты CYP2C9 влияют на скорость метаболизма, а значит на эффективность и безопасность приема препарата.

У носителей «дикого типа» CYP2C9*1 скорость метаболизма препаратов является стандартной, а у носителей вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 активность фермента может быть снижена до 90%, что приводит к повышению концентрации варфарина в плазме. Таким образом, носители указанных аллелей являются «медленными метаболизаторами», которым необходима более низкая доза препарата по сравнению со стандартной.

VKORC1

Витамин К-эпоксид-редуктазный комплекс (VKORC) – основной фермент метаболического цикла витамина К, который участвует в образовании активной формы витамина К и последующей активации факторов свертывания крови. Варфарин ингибирует фермент VKORC, что приводит к блокированию К-зависимых факторов системы гемостаза: VII, IX, X, II.

В частности, однонуклеотидная замена гуанина (G) на аденин (A) в позиции -1639 гена VKORC1 (в регуляторной области) приводит к снижению синтеза фермента. Пациентам, которые являются носителями аллеля A, требуются более низкие стартовые дозы варфарина, поскольку у них уже имеется дефицит фермента VKORC. Назначение таким пациентам стандартных доз варфарина может привести к появлению кровотечений.