Фармакогенетика ВАРФАРИНА

Варфарин – наиболее широко применяемое в мире лекарственное средство, антикоагулянт непрямого действия (антикоагулянты непрямого действия – производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К‑витаминзависимых плазменных факторов гемостаза – II, VII, IX, X.)

Варфарин был синтезирован еще в 40-х годах прошлого века, однако в нашей стране он начал применяться только в 2001 г.

Популярность препарата варфарин обусловлена, во-первых, высокой эффективностью, а во-вторых – удобством применения.

Показания к применению варфарина:

  • Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:
    • острый венозный тромбоз,
    • тромбоэмболия легочной артерии;
  • послеоперационный тромбоз;
  • повторный инфаркт миокарда;
  • в качестве дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
  • рецидивирующий венозный тромбоз;
  • повторная тромбоэмболия легочной артерии;
  • протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с АСК);
  • тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
  • вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Побочные эффекты терапии варфарином

При применении непрямых антикоагулянтов врачи сталкиваются с проблемой развития нежелательных реакций в виде кровотечений, наиболее опасными из которых являются желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг.

Избежать появления побочных эффектов позволяет индивидуальный подбор терапевтической дозы, обусловленной:

  • индивидуальной организацией генома каждого человека,
  • взаимодействием с пищевыми продуктами и другими препаратами.

Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину:

Клинические факторы

Генетические факторы

17-21% вариабельности дозы

53-54% вариабельности дозы

Масса тела

Метаболизм варфарина

Возраст

Точка воздействия

Прием статинов

 

Прием амиодорона

 

Курение

 

Раса

 

Активность варфарина частично определяется генетическими факторами.

Генетические тесты рекомендованы для улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента.

Наиболее значимые гены, определяющие индивидуальную реакцию на терапию варфарином: CYP2C9, VKORC1.

Цитохромы CYP2C9

Цитохром Р450 2С9 (CYP2C9) – это основной фермент, ответственный за фармакокинетику варфарина.

Ген CYP2C9 представлен шестью аллельными вариантами. Соответствующие структурные варианты CYP2C9 влияют на скорость метаболизма, а значит на эффективность и безопасность приема препарата.

У носителей «дикого типа» CYP2C9*1 скорость метаболизма препаратов является стандартной, а у носителей вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 активность фермента может быть снижена до 90%, что приводит к повышению концентрации варфарина в плазме. Таким образом, носители указанных аллелей являются «медленными метаболизаторами», которым необходима более низкая, по сравнению со стандартной, доза препарата.

VKORC1

Витамин К-эпоксид-редуктазный комплекс (VKORC) – фермент, ингибирование которого приводит к блокированию К-зависимых факторов системы гемостаза – VII, IX, X, II. Поэтому наличие мутаций гена VKORC также напрямую связано с эффективностью антикоагулянтной терапии.

Для варфарина существует возможность персонификации лечения на основе расчета индивидуальной дозы препарата по результатам генотипирования. В настоящее время в России генотипирование возможно в условиях клинической практики.

Ген

Функция гена

Полиморфизм

Идентификатор

(*)

Возможные генотипы

Ассоциации

эффекты

CYP2C9 – цитохром P 450

Кодирует фермент, участвующий в метаболизме S-изомера варфарина

430 C>T

(Arg144Cys)

rs1799853

С/С

Без особенностей

С/T

Снижение функциональной активности фермента, увеличение времени метаболизма варфарина

T/T

1075 A>C

(Ile359Leu)

rs1057910

A/A

Без особенностей

A/C

Снижение функциональной активности фермента, увеличение времени метаболизма варфарина

C/C

VKORC1 – субъединица 1 фермента эпоксидредуктазы витамина К

Кодирует субъединицу фермента, который участвует в образовании активной формы витамина К и последующей активации факторов свертывания крови

-1639 G>A

rs9923231

G/G

Без особенностей

G/A

Дефицит фермента, снижение интенсивности образования активной формы витамина К

A/A

* Обозначение в базе данных dbSNP Национального центра биотехнологической информации США (National Center for Biotechnological Information, NCBI).

Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии.

Для расчета индивидуальной дозы варфарина с учетом результатов генотипирования используется алгоритм Gage. Онлайн программа расчета дозы варфарина, основанная на данном алгоритме, представлена на сайте: www.warfarindosing.org.

Срок выполнения – 5 рабочих дней

Обсуждение закрыто.