Фолаты являются источником метильной группы (–СН3) для жизненно важных клеточных процессов:
— биосинтеза пуриновых нуклеотидов и превращения уридинмонофосфата в тимидилат;
— метилирования ДНК и РНК.
Фолатный цикл – совокупность биохимических реакций, в результате которых происходит превращение фолиевой кислоты в активную форму (5-метилтетрагидрофолат) и образование метионина из гомоцистеина. В фолатном цикле принимают участие три фермента:
 |
метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) – обеспечивает превращение фолиевой кислоты в 5-метилтетрагидрофолат; |
|
метионин-синтаза (MTR) – осуществляет превращение гомоцистеина в метионин при участии витамина В12; |
|
метионин-синтаза-редуктаза (MTRR) – восстанавливает активность фермента MTR. |
Метильная группа при восстановлении 5-метилтетрагидрофолата до тетрагидрофолата переносится на витамин B12, в результате образуется промежуточный переносчик метильной группы метилкобаламин. Затем метилкобаламин отдаёт метильную группу гомоцистеину, при помощи фермента MTR образуется метионин. При этом происходит окисление кобаламина, MTR переходит в неактивное состояние. Метионин в свою очередь поступает в цикл метилирования: под действием метионинаденозилтрансферазы из него образуется S-аденозилметионин (SAM), который используется метилтрансферазами в качестве универсального донора метильной группы. Нарушения в фолатном цикле приводят к накоплению гомоцистеина в клетках и плазме крови, что может приводить к повреждению стенки сосудов, развитию атеросклероза и тромботических осложнений. У беременных возрастает риск осложнений и возникновения дефектов нервной трубки у плода.
Показания к молекулярно-генетическому анализу:
 |
повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия); |
|
плановая подготовка к беременности; |
|
невынашивание беременности, гибель плода; |
|
рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта; |
|
назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии; |
|
наличие ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза или атеротромбоза; |
|
тромбоэмболия; |
|
антифосфолипидный синдром; |
|
назначение химиотерапии. |
Практические рекомендации при выявлении генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями фолатного цикла:
|
Богатая фолатами диета. Высокий уровень фолиевой кислоты (витамин B9) стабилизирует измененный фермент или способствует активации альтернативных путей реметилирования. Продукты, содержащие фолиевую кислоту: темно-зеленые листовые овощи (шпинат, салат-латук, спаржа), свекла, морковь, брюссельская капуста, брокколи, томатный сок, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука. |
|
Не рекомендуется злоупотребление кофе (более 5 чашек в день). |
|
С осторожностью применять препараты, влияющие на метаболизм фолатов. Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд препаратов: «Аспирин», «Бисептол», противосудорожные средства, эстрогены, контрацептивы и др. |
|
Приём 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно в течение трёх месяцев до и первых трёх месяцев после наступления беременности. Для пациенток, несущих аллель 677T, может быть рекомендовано до 4 мг/сутки фолиевой кислоты в период подготовки и на протяжении всей беременности. Во время приёма фолиевой кислоты может проявляться относительный дефицит витамина B12, поэтому назначение фолиевой кислоты необходимо сочетать с приёмом витаминов B12 и B6. |
|
В I триместре беременности не рекомендованы ингибиторы дигидрофолатредуктазы, блокирующие фолиевую кислоту от преобразования в активную форму (например, «Триметоприм», «Сульфасалазин»), и другие антагонисты фолиевой кислоты (например, «Карбамазепин», «Фенитоин», вальпроевая кислота и «Холестирамин»). |
|
При применении комбинированных оральных контрацептивов(КОК) целесообразен профилактический прием фолиевой кислоты, витаминов В6, В9 и В12. |
|
Ген, фермен |
SNP |
Генотипы |
Биологические проявления |
Возможные клинические риски |
|
MTHFR метилентетра-гидрофолат-редуктаза |
677 C>T (Ala222Val) |
С/С |
Без особенностей |
|
|
С/T |
Снижение функциональной активности фермента до 65% от среднего значения. Повышение уровня гомоцистеина плазмы |
− Дополнительный фактор риска тромбозов; − поздний токсикоз беременных; − риск раннего самопроизвольного прерывания беременности; − пороки развития плода; − риск онкологических заболеваний; − гомозиготы ТТ: привычное невынашивание беременности. |
||
|
T/T |
Снижение функциональной активности фермента до 35% от среднего значения. Повышение уровня гомоцистеина плазмы, у гомозигот это повышение выражено в гораздо большей степени, чем у гетерозигот |
|||
|
1298 A>C (Glu429Ala) |
A/A |
Без особенностей |
||
|
A/C |
Комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолатов |
− Повышенная потребность в фолатах; − пороки развития плода; − при приеме антагонистов фолиевой кислоты в I триместре – повышенный риск пороков развития плода (нервной трубки и сердечно-сосудистой системы); − риск онкологических заболеваний |
||
|
C/C |
Снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы. При беременности может вызывать снижение фолатов в плазме |
|||
|
MTR В12 зависимая метионин-синтаза |
2756 A>G (Asp919Glu) |
A/A |
Без особенностей |
|
|
A/G |
Гомоцистеинемия, снижение гомоцистеина в плазме в ответ на повышение фолатов в пище |
− Гомозиготы СС: привычное невынашивание беременности; − гипергомоцистеинемия; − риск сердечно-сосудистых заболеваний; − фетоплацентарная недостаточность при дефиците витамина В12; − незаращение костномозгового канала; − синдром Дауна.
|
||
|
G/G |
||||
|
MTRR метионин-синтазаредуктаза |
66 A>G (Ile22Met) |
A/A |
Без особенностей |
|
|
A/G |
Снижение функциональной активности фермента, гомоцистеинемия, особенно в сочетании с 2756 A>G |
− Увеличение риска развития РМЖ у носителей мутаций гена BRCA; − гипергомоцистеинемия; − риск сердечно-сосудистых заболеваний; − дефекты нервной трубки плода; − ассоциация с низким уровнем содержания В12 в плазме. |
||
|
G/G |
||||
Материал для исследования:
 |
венозная кровь, |
|
буккальный эпителий. |