Генетика Метаболизма Фолатов

Фолатный цикл – каскадный процесс превращения фолиевой кислоты в доступное для усваивания организмом производное – 5-метилтетрагидрофолат. Процесс контролируется ферментом метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR).

Обмен фолатов является источником метильной группы –СН3 для жизненно важных клеточных процессов:

биосинтеза пуриновых нуклеотидов и превращения уридинмонофосфата в тимидилат;
метилирования ДНК и РНК.

С фолатным циклом сопряжен цикл образования метионина из гомоцистеина, который происходит при участии витамина В12 и двух ферментов: метионин-синтазы (MTR) и метионин-синтаза-редуктазы (MTRR). Метильная группа при восстановлении 5-метилтетрагидрофолата до тетрагидрофолата переносится на витамин B12, который затем отдает ее гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионинсинтазы (MTR). Однако в некоторых случаях витамин В12 может окисляться, что приводит к подавлению метионинсинтазы.

Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR). Метионин в свою очередь поступает в цикл метилирования: под действием метионинаденозилтрансферазы из него образуется S-аденозилметионин (SAM), который используется метилтрансферазами в качестве универсального донора метильной группы.

Показания к генетическому анализу:

повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия);
невынашивание беременности, гибель плода;
рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
плановая подготовка к беременности;
наличие ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза или атеротромбоза;
тромбоэмболия;
антифосфолипидный синдром;
назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии;
назначение химиотерапии.

Практические рекомендации при выявлении генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями фолатного цикла:

Богатая фолатами диета. Высокий уровень фолиевой кислоты (витамин B9) стабилизирует измененный фермент или способствует активации альтернативных путей реметилирования. Продукты, содержащие фолиевую кислоту: темно-зеленые листовые овощи (шпинат, салат-латук, спаржа), свекла, морковь, брюссельская капуста, брокколи, томатный сок, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.
При обнаружении у ребёнка полиморфизмов, связанных с дефектами фолатного цикла, большое значение имеет пожизненный запрет на вегетарианскую диету и назначение профилактического приема витаминов.
Не рекомендуется злоупотребление кофе (более 5 чашек в день).
С осторожностью применять препараты, влияющие на метаболизм фолатов. Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд препаратов: «Аспирин», «Бисептол», противосудорожные средства, эстрогены, контрацептивы и др.
При применении комбинированных оральных контрацептивов(КОК) целесообразен профилактический прием фолиевой кислоты, витаминов В6, В9 и В12.
Периконцепционный (в течение трех месяцев до и первых трех месяцев после наступления беременности) прием 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно. Для пациенток, несущих аллель 677T, может быть рекомендовано до 4 мг/сутки фолиевой кислоты в период подготовки и на протяжении всей беременности. Во время приема фолиевой кислоты может проявляться относительный дефицит витамина B12, поэтому назначение фолиевой кислоты необходимо сочетать с приемом витаминов B12 и B6.
В I триместре беременности не рекомендованы ингибиторы дигидрофолатредуктазы, блокирующие фолиевую кислоту от преобразования в ее активную форму (например, «Триметоприм», «Сульфасалазин»), и другие антагонисты фолиевой кислоты (например, «Карбамазепин», «Фенитоин», вальпроевая кислота и «Холестирамин»).

Полиморфизмы генов, ассоциированных с нарушениями фолатного цикла

Ген

SNP

Генотипы

Биологические проявления

Возможные клинические риски

MTHFR

метилентетра-гидрофолат-редуктаза

677 C>T

(Ala222Val)

С/С

Без особенностей

С/T

Снижение функциональной активности фермента до 65% от среднего значения. Повышение уровня гомоцистеина плазмы

− дополнительный фактор риска тромбозов;

− поздний токсикоз беременных;

− риск раннего самопроизвольного прерывания беременности;

− пороки развития плода;

− риск онкологических заболеваний;

− гомозиготы ТТ: привычное невынашивание беременности.

T/T

Снижение функциональной активности фермента до 35% от среднего значения. Повышение уровня гомоцистеина плазмы, у гомозигот это повышение выражено в гораздо большей степени, чем у гетерозигот

1298 A>C

(Glu429Ala)

A/A

Без особенностей

A/C

Комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолатов

− повышенная потребность в фолатах;

− пороки развития плода;

− при приеме антагонистов фолиевой кислоты в I триместре – повышенный риск пороков развития плода (нервной трубки и сердечно-сосудистой системы);

− риск онкологических заболеваний

C/C

Снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы. При беременности может вызывать снижение фолатов в плазме

MTR

В12 зависимая метионин-синтаза

2756 A>G

(Asp919Glu)

A/A

Без особенностей

A/G

Гомоцистеинемия, снижение гомоцистеина в плазме в ответ на повышение фолатов в пище

− гомозиготы СС: привычное невынашивание беременности;

− гипергомоцистеинемия;

− риск сердечно-сосудистых заболеваний;

− фетоплацентарная недостаточность при дефиците витамина В12;

− незаращение костномозгового канала;

− синдром Дауна.

 

G/G

MTRR

метионин-синтазаредуктаза

66 A>G

(Ile22Met)

A/A

Без особенностей

A/G

Снижение функциональной активности фермента, гомоцистеинемия, особенно в сочетании с 2756 A>G

− увеличение риска развития РМЖ у носителей мутаций гена BRCA;

− гипергомоцистеинемия;

− риск сердечно-сосудистых заболеваний;

− дефекты нервной трубки плода;

− ассоциация с низким уровнем содержания В12 в плазме.

G/G

Срок выполнения – 5 рабочих дней

Обсуждение закрыто.