Варфарин – широко применяемый в мире антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Варфарин конкурентно ингибирует редуктазу витамина К, подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX, X).
Варфарин был синтезирован еще в 40-х годах прошлого века, однако в нашей стране он начал применяться только в 2001 г.
Популярность варфарина обусловлена его высокой эффективностью и удобством применения.
Показания к применению варфарина:
Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:
| |||||
послеоперационный тромбоз; | |||||
повторный инфаркт миокарда; | |||||
в качестве дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии; | |||||
рецидивирующий венозный тромбоз; | |||||
повторная тромбоэмболия легочной артерии; | |||||
протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с АСК); | |||||
тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий; | |||||
вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий. |
Побочные эффекты терапии варфарином
При применении непрямых антикоагулянтов врачи сталкиваются с проблемой развития нежелательных реакций в виде кровотечений, наиболее опасными из которых являются желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг.
Избежать появления побочных эффектов позволяет индивидуальный подбор терапевтической дозы, обусловленной:
индивидуальными особенностями генома каждого человека, | |
взаимодействием с пищевыми продуктами и другими препаратами. |
Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину:
Клинические факторы |
Генетические факторы |
17-21% вариабельности дозы |
53-54% вариабельности дозы |
Масса тела |
Метаболизм варфарина |
Возраст |
Точка воздействия |
Прием статинов |
|
Прием амиодорона |
|
Курение |
|
Раса |
|
Активность варфарина частично определяется генетическими факторами.
Наиболее значимые гены, определяющие индивидуальную реакцию на терапию варфарином: CYP2C9, VKORC1.
Цитохром CYP2C9
Цитохром Р450 2С9 (CYP2C9) – это основной фермент, ответственный за фармакокинетику варфарина.
Ген CYP2C9 представлен шестью аллельными вариантами. Соответствующие структурные варианты CYP2C9 влияют на скорость метаболизма, а значит на эффективность и безопасность приема препарата.
У носителей «дикого типа» CYP2C9*1 скорость метаболизма препаратов является стандартной, а у носителей вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 активность фермента может быть снижена до 90%, что приводит к повышению концентрации варфарина в плазме. Таким образом, носители указанных аллелей являются «медленными метаболизаторами», которым необходима более низкая доза препарата по сравнению со стандартной.
VKORC1
Витамин К-эпоксид-редуктазный комплекс (VKORC) – основной фермент метаболического цикла витамина К, который участвует в образовании активной формы витамина К и последующей активации факторов свертывания крови. Варфарин ингибирует фермент VKORC, что приводит к блокированию К-зависимых факторов системы гемостаза: VII, IX, X, II.
В частности, однонуклеотидная замена гуанина (G) на аденин (A) в позиции -1639 гена VKORC1 (в регуляторной области) приводит к снижению синтеза фермента. Пациентам, которые являются носителями аллеля A, требуются более низкие стартовые дозы варфарина, поскольку у них уже имеется дефицит фермента VKORC. Назначение таким пациентам стандартных доз варфарина может привести к появлению кровотечений.
Ген |
Функция гена |
Идентификатор*, полиморфизм |
Возможные генотипы |
Ассоциации эффекты |
CYP2C9 |
Кодирует фермент цитохром P 450, участвующий в метаболизме S-изомера варфарина |
rs1799853, 430 C>T (Arg144Cys) |
С/С |
Без особенностей |
С/T |
Снижение функциональной активности фермента, увеличение времени метаболизма варфарина |
|||
T/T |
||||
rs1057910, 1075 A>C (Ile359Leu) |
A/A |
Без особенностей |
||
A/C |
Снижение функциональной активности фермента, увеличение времени метаболизма варфарина |
|||
C/C |
||||
VKORC1 |
Кодирует субъединицу фермента витамин К-эпоксид-редуктазного комплекса |
rs9923231, -1639 G>A |
G/G |
Без особенностей |
G/A |
Дефицит фермента, снижение интенсивности образования активной формы витамина К |
|||
A/A |
* Обозначение в базе данных dbSNP Национального центра биотехнологической информации США (National Center for Biotechnological Information, NCBI).
Показания к молекулярно-генетическому анализу:
подбор оптимальной для пациента стартовой дозы варфарина |
Алгоритмы дозирования варфарина
На основании результатов генотипирования с учётом пола, возраста, массы пациента, совместного применения других препаратов и наличия сопутствующих патологий проводится расчёт оптимальной дозы варфарина. Для расчёта индивидуальной дозы варфарина используется алгоритм Gage. Онлайн программа, основанная на данном алгоритме, представлена на сайте: www.warfarindosing.org.
Материал для исследования:
венозная кровь, | |
буккальный эпителий. |